什么是戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症？
戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症，也称为戊二酸尿症I型（GA1），是一种遗传性代谢疾病。当身体无法正确分解某些称为氨基酸的蛋白质构建块时，就会发生这种情况。这种病症是一种有机酸疾病，因为它导致特定酸在体内的有害积累，突显了酶在维持健康中的重要作用。
这种缺乏症的关键方面包括：
- 故障酶： 核心问题在于戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）酶。通常，GCDH在线粒体（细胞的能量工厂）中工作，帮助处理三种氨基酸：赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸。在GA1中，这种酶由于基因缺陷缺失或不足或工作不正常，导致该代谢过程出现阻塞。
- 有毒积累： 当GCDH不正常工作时，赖氨酸、羟赖氨酸、色氨酸及其代谢产物（如戊二酸和3-羟戊二酸）会积累。这些物质可以在血液、尿液和体组织中达到有毒水平，干扰正常的细胞功能。
- 大脑脆弱性： 大脑，尤其是基底节（控制运动的深层结构），对这些有毒物质非常敏感。由于过量酸导致这些区域受损是神经系统症状的主要原因，如运动困难（痉挛、僵硬、不自主运动）以及在某些情况下的发展迟缓。
- 遗传原因： GA1是由于GCDH基因中的突变（错误）引起的，该基因提供制造GCDH酶的说明。它以常染色体隐性方式遗传，这意味着个体必须从每个父母那里接收两个突变基因拷贝才能患有该病。
GCDH酶及其遗传基础
戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）酶是被戊二酸尿症I型破坏的代谢途径的核心。它的正常功能对于分解特定氨基酸和保持身体化学平衡至关重要。
关于该酶及其遗传基础的关键细节包括：
- 酶的作用： GCDH酶在分解L-赖氨酸、L-羟赖氨酸和L-色氨酸的过程中执行一个关键的化学步骤。它将一种叫做戊二酰辅酶A的物质转化为其他分子。这个反应发生在线粒体内部，并需要助分子有效进行，确保这些氨基酸被正确处理，防止其积累。
- 酶的结构： GCDH酶是由四个相同的蛋白质亚单位结合而成的。这种特定的四部分结构，包括一种重要的助分子FAD，对酶的功能至关重要。如果突变改变了这种结构，酶可能会变得不稳定或无法完成其工作。
- 遗传蓝图： 创建GCDH酶的说明位于19号染色体上的GCDH基因中。该基因中的错误或突变是GA1的直接原因，导致缺陷或不足的酶。该基因在细胞内有时可以以稍微不同的方式处理，这可以影响酶的产生。
- 突变的影响： GCDH基因中的突变可能严重损害该酶。例如，某些突变会导致酶的四部分结构分裂，导致其失去活性。已经识别出许多不同的突变，其中一些在特定人群中更为常见（例如R402W突变）。这些基因缺陷可能导致酶的活性显著降低或无法正确组装。
GA1的迹象、症状和发作
戊二酸尿症I型（GA1）在个体之间的表现可能不同。症状通常在婴儿期或早期儿童期出现，尽管有些个体可能直到后期才能出现症状。许多GA1的新生儿在出生时看起来健康，但异常的大头（颅大）可能是早期指征。
- 婴儿发作： 出现症状的最常见时期是3个月到3年之间。受影响的婴儿可能经历突发的严重脑功能障碍（通常称为“急性脑病危机”或“代谢危机”），通常由感染或发烧等疾病引发。这种危机可能导致大脑运动控制中心的持久损伤，导致运动障碍如肌张力障碍（持续性肌肉收缩）和舞蹈病（不自主抖动或扭动）。早期警告可能包括易怒、喂养不良和肌肉张力低下（肌肉无力）。一些婴儿在没有明确危机的情况下逐渐出现症状，仍然导致运动问题。
- 后期发作： 在某些情况下，GA1在6岁之后、青春期或甚至成人期显现。症状可能多种多样，如慢性头痛、震颤、癫痫、协调问题或认知变化。这些晚发型通常不涉及早发型病例中观察到的严重运动控制中心损伤。脑部扫描可能显示出不同类型的脑部变化，如某些区域的发育不足或大脑结缔组织的变化。一些个体，尤其是通过家庭筛查发现的，可能没有任何症状或只有很轻微的迹象。
- 身体迹象和其他健康问题： 颅大是一个关键的早期身体迹象，通常从出生时就存在。患有GA1的婴儿更容易发生硬膜下出血（脑部附近的出血）或脑膜囊肿（脑周围的液体聚集），这些情况可能在轻微的头部外伤或甚至自发发生，有时会使诊断更复杂。GA1还可能对更广泛的健康产生影响；例如，一些个体可能在寿命的后期发展成慢性肾病，这表明该病的影响可能超出大脑外。
GA1的诊断和遗传模式
识别戊二酸尿症I型（GA1）通常涉及新生儿筛查程序和专业实验室测试的组合。了解GA1如何在家族中遗传对遗传咨询也至关重要。
生化测试
主要的诊断方法涉及分析体液（如尿液或血液）中是否存在特定物质的异常水平。使用先进的实验室技术（如气相色谱-质谱联用（GC/MS）或串联质谱（MS/MS）），医生测量戊二酸（GA）、3-羟戊二酸（3-OH-GA）和戊二酰肉碱（C5DC）的水平。特别是3-OH-GA的升高水平，强烈提示GA1。许多新生儿筛查程序测试C5DC，能够早期检测，从而显著改善预后。然而，一些个体被称为“低排泄者”，其C5DC水平可能并不显著高，如果仅检查C5DC作为唯一标志，可能会导致漏诊。
确认诊断步骤
如果初步筛查或临床迹象指向GA1，则需要进一步测试以确认诊断。这通常包括进行基因检测，以查找个体GCDH基因中的两个致病性变化（突变），每个父母各遗传一个。识别出两个这样的突变可以确认GA1的遗传基础。另一种方法是直接测量细胞中戊二酰辅酶A脱氢酶的活性，例如白血球或在实验室生长的皮肤细胞。显著降低或缺失的酶活性清楚地表明GA1。
常染色体隐性遗传
GA1以常染色体隐性方式遗传。这意味着子女必须从母亲和父亲各自遗传两个突变的GCDH基因拷贝，才能发展出该病。只有一份突变基因的人被称为携带者。携带者通常不会表现出GA1的症状，但可以将突变基因传给他们的孩子。当两个父母都是携带者时，每次怀孕子女有25%（1/4）的机会遗传两个突变基因并患有GA1。子女有50%（1/2）的机会成为携带者（就像父母一样），并且有25%的机会遗传两个正常的基因拷贝，健康且不携带该基因。这种遗传模式对男性和女性的影响是一样的。
GA1的管理策略和流行病学
管理戊二酸尿症I型（GA1）是一项终身的努力，重点是防止神经损伤，理想情况下通过新生儿筛查进行早期检测。这种罕见疾病在全球大约影响1/100,000个体。然而，在某些人群中，其流行率要高得多，例如在阿米什社群和加拿大的奥吉布瓦土著人群中，发生率可能高达1/300的新生儿。
管理GA1的关键策略包括：
- 专门的饮食疗法： 主要治疗方法包括严格的低赖氨酸饮食，以减少这种问题氨基酸的摄入。婴儿和幼儿通常摄入特别的无赖氨酸、低色氨酸的医学配方。随着他们的成长，个体必须继续限制蛋白质饮食，避免或限制含赖氨酸高的食物，如肉类、奶制品和豆类，以防止有毒积累。
- 肉碱补充： L-肉碱补充对终身管理至关重要。肉碱帮助身体去除有害的代谢副产品，将其转化为更易排泄的形式。这种补充有助于保护大脑并降低代谢危机的风险。
- 警惕的紧急管理： 疾病、发热或显著压力可能会引发GA1患者严重的代谢危机，可能导致快速的神经损伤。严格的紧急协议至关重要。这些侧重于防止身体分解自身组织以获取能量（称为猫abolism的状态），通过增加高碳水化合物、无蛋白质来源的卡路里摄入（通过口服或静脉注射给予）。在这样的事件中，通常会停止或严重限制自然蛋白质摄入，L-肉碱的剂量可能会增加。
- 综合团队护理： 有效的GA1管理需要一个多学科团队，通常包括代谢专家、营养师和神经科医生。定期监测生长、营养、生化标志物和神经状态至关重要。这种协作方法有助于解决潜在的并发症，并确保个体在其一生中获得个性化的护理。
