理解阿米什致死性小头畸形
阿米什致死性小头畸形（ALM）是一种严重的遗传神经疾病，几乎仅在旧秩序的阿米什社区中观察到。它是由一种特定的基因突变引起的，这种突变阻止了大脑的正常发育，导致严重的残疾和不到一年的寿命。
这种病症是常染色体隐性遗传病，这意味着一个孩子必须从每个父母那里继承一个突变基因副本才能受到影响。这种遗传模式解释了它在紧密-knit人群中的集中，其中父母更有可能共享相同的稀有基因变异。ALM中心的基因是 SLC25A19 ，该基因提供了一种用于运输硫胺酸焦磷酸酯（TPP），维生素B1的活性形式，进入线粒体——细胞的能量源。
没有这种转运蛋白，发育中的大脑细胞缺乏生长所需的能量。这种灾难性的能量缺乏在妊娠早期开始，导致出生时大脑发育不良，或小头畸形，情况严重。患有ALM的婴儿表现出头部极其小、高肌张力和频繁的癫痫发作。遗憾的是，他们没有任何发育进展。这种临床严重性使ALM与相关的、较轻的病症，如硫胺代谢功能障碍综合症4区分开来，这些病症是由于同一基因中不同的突变引起的。
诊断之旅：临床体征和症状
诊断阿米什致死性小头畸形的第一步是识别其独特和严重的临床表现。与症状晚发或波动的病症不同，ALM的特点是显著且持续的神经缺陷，这在出生时就显而易见。这些迹象是子宫内大脑发育失败的直接结果。
促使进一步调查的关键临床指示包括：
- 严重先天性小头畸形： 婴儿出生时头围极小，测量值远低于其妊娠年龄的平均水平。这反映了妊娠期间大脑发育的失败，而不是出生后生长减缓。
- 持续性神经功能障碍： 从出生开始，婴儿表现出显著的损伤，包括高张力（异常僵硬的肌肉）、易怒和持续的高音调哭声。频繁且难以控制的癫痫发作是这种情况的一个标志。
- 完全缺乏发展： 受影响的婴儿没有达到任何发育里程碑。他们无法微笑、发出咕咕声、进行眼神交流或抬起头部。这种完全缺乏进展是区分ALM与其他发育障碍的关键特征。
- 逐渐下降： 婴儿经历进食困难和呼吸问题随着时间的推移而加重，导致快速的临床下降，寿命几乎不超过六个月。
确认性诊断测试
虽然具有阿米什血统的婴儿临床表现强烈表明ALM，但确诊依赖于具体的实验室测试。这些调查确定潜在的代谢和基因原因，为家庭提供确切的答案。
确诊依赖于以下实验室测试：
- 尿液代谢筛查： 对尿液样本的有机酸测试显示α-酮戊二酸水平极高。当能量生产途径中的关键TPP依赖酶失效时，这种物质会积累，成为该特定疾病的强有力的生化红旗。
- 定向基因测试： 确认的金标准是针对特定
G177A突变的基因测试在SLC25A19基因中进行。因为这个单一的“创始突变”是导致所有已知ALM病例的原因，所以这个定向测试快速、经济有效，并提供明确的诊断。 - 基因Panel测序： 在诊断不太确定的情况下，可以使用一个更广泛的下一代测序（NGS）面板，筛查多种小头畸形或线粒体疾病的原因。这种方法可以排除其他基因疾病，同时仍然识别出致病的
SLC25A19突变。 - 父母携带者测试： 一旦婴儿确诊，将提供基因测试给父母，以确认他们各自携带一个
G177A突变副本。这是进行遗传咨询必不可少的，帮助家庭了解未来妊娠中25%的风险，并作出明智的家庭规划决定。
产前诊断
对于已知风险的家庭，可以在出生前诊断阿米什致死性小头畸形。产前检测在妊娠早期提供明确的信息，使父母能够准备并做出重要的决定。
使产前诊断成为可能的关键指标包括：
- 已知父母携带者状态： 如果父母被知道是
SLC25A19突变的携带者，则可以进行产前诊断。第一孕期的绒毛采样（CVS）或第二孕期的羊水穿刺等程序可以分析胎儿的DNA，以确定其是否继承了两个突变副本。 - 产前超声发现： 在妊娠约20周时的常规解剖扫描可能揭示第一个身体迹象。主要发现是严重的早期小头畸形，胎儿头部明显小于预期。其他大脑异常或总体胎儿生长受限也可能可见。
- 羊水分析： 在进行羊水穿刺时，可以对胎儿周围的液体进行代谢标记测试。羊水中α-酮戊二酸水平升高为ALM提供了强有力的生化证据，验证超声发现，并在遗传结果可用之前指向正确的诊断。
